A AME é uma grave doença degenerativa geneticamente determinada que se caracteriza pela perda progressiva dos motoneurônios alfa localizados no corno anterior da medula espinhal e na coluna eferente somática de núcleos de nervos cranianos localizados no tronco encefálico. Essa degeneração dos motoneurônios leva a fraqueza muscular proximal progressiva, atrofia dos músculos esqueléticos e graus variáveis de insuficiência ventilatória. A forma mais comum de AME é causada por mutações no gene de sobrevida do neurônio motor 1 (SMN1), e é herdada em um padrão autossômico recessivo. 

Aproximadamente 95 a 98% dos indivíduos com o diagnóstico clínico de AME apresentam deleção do éxon 7 em ambas as cópias do gene SMN1, enquanto que cerca de 2 a 5% dos pacientes apresentam deleção do éxon 7 em um dos alelos do gene e uma mutação intragênica no outro alelo. O tratamento até então era baseado em fisioterapia e cuidados multidisciplinares com ênfase na parte respiratória e nutricional. No entanto, nos últimos anos várias pesquisas resultaram em descobertas de tratamentos medicamentosos eficazes no controle da progressão da doença e até mesmo na melhora de funções motoras e respiratórias.

O professor Edmar Zanoteli, do Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e coordenador do DC de Neuromuscular da ABN, faz uma revisão a partir do artigo Emerging therapies and challenges in spinal muscular atrophy

 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28026041).  

Como é o sistema de classificação da AME e quais os principais sintomas destes subtipos?

A AME é classicamente classificada em pelo menos quatro tipos baseando-se na idade de início e na função motora máxima obtida pelo paciente. AME tipo 1, ou doença de  Werdnig Hoffmann, é o quadro mais grave com início das manifestações nos primeiros 6 meses de vida e no qual a criança não alcança a habilidade motora de sentar independentemente. Na AME tipo 2 as manifestações iniciam após 6 meses de idade e antes se completar o primeiro ano de vida; as crianças são capazes de sentar, mas não adquirem a habilidade de andar independentemente. AME tipo 3, também conhecida como Doença de Kugelberg Welander, tem apresentação clínica iniciada no segundo ano de vida ou após, e os pacientes adquirem a capacidade de andar em algum momento da vida. AME tipo 4 é uma forma mais leve, com fraqueza muscular de início na vida adulta. É também descrita uma forma mais rara e extremamente grave de AME, o tipo 0, com manifestações notadas ainda durante a gestação e sintomas ocorrendo nos primeiros dias de vida.

O que é o gene SMN2 e qual sua diferença para o gene SMN1?

O gene SMN2 é muito parecido com o gene SMN1, mas não é capaz de produzir a mesma quantidade da proteína SMN. Os pacientes com AME tem mutação no gene SMN1, mas retém o gene SMN2. No entanto, a presença do gene SMN2 não é suficiente para evitar a doença, pois a quantidade de proteína produzida por este gene é pequena. Alguns pacientes têm mais cópias do gene SMN2, então produzem uma quantidade maior da proteína SMN e, portanto, apresentam um quadro clínico mais leve. Em geral, os pacientes com AME tipo 1 apresentam duas cópias do gene SMN2, os com AME tipo 2 apresentam usualmente 3 cópias do gene SMN2 e os pacientes com AME tipo 3 possuem de 3 a 4 cópias do gene SMN2. Sabendo disto, os pesquisadores há alguns anos tem tentado “ativar” o gene SMN2 a produzir mais proteína e melhorar o quadro clínico dos pacientes. Vários medicamentos já foram testados, sendo que muitos não funcionaram adequadamente. Por outro lado, alguns destes medicamentos, como o Spiranza e as moléculas pequenas, tem demonstrado resultados promissores.

Como age e quais são os efeitos do Spiranza?

O Spiranza (ou nusinersena) é um oligonucleotídeo que se liga especificamente no pré-RNA do gene SMN2 promovendo aumento da inclusão do exon 7 durante a sua transcrição, com resultante elevação dos níveis da proteína funcional SMN. O medicamento é administrado via intratecal, a cada 15 dias por 3 doses, depois mais uma aplicação após 1 mês e posteriormente a cada 4 meses. A sedação só é necessária para algumas crianças mais agitadas e com dificuldade técnica para administração intratecal, por exemplo aquelas com escoliose grave. A recomendação é de que o paciente receba a administração do medicamento a nível hospitalar e fique de repouso no hospital por pelo menos 6 horas após o procedimento.  

As pesquisas clínicas com o medicamento mostraram que quanto mais precoce o tratamento é iniciado, melhor é o efeito. As crianças com AME tipo 1 que receberam o medicamento passaram a adquirir funções motoras que não teriam se não tivessem tomado o medicamento, por exemplo, sustentar a cabeça, sentar e até mesmo andar. Quando o medicamento é administrado antes que a doença comece a se manifestar, melhor ainda é o efeito, e as crianças evoluem com apenas leves sintomas da doença. As pesquisas em crianças com AME tipos 2 e 3 também mostraram resultados promissores, e também indicaram que quanto mais cedo iniciar o tratamento melhor é o resultado. Com todos estes resultados satisfatórios, o FDA, que é um órgão regulatório Americano, aprovou a comercialização e uso do medicamento para todos os tipos de AME, no final de 2016. A ANVISA que é o órgão regulatório Brasileiro, também aprovou o medicamento para uso em todas as formas de AME. No entanto, o medicamento ainda não foi incorporado ao SUS. 

São poucos os efeitos colaterais do Spiranza, e usualmente relacionados com a aplicação intratecal, tais como, vômitos e dor de cabeça, por algum período após a injeção. Outros efeitos colaterais descritos incluem aumento das infecções respiratórias e alteração na coagulação sanguínea.  

O estudo SHIRE selecionou pacientes com alteração genética documentada (deleção 5q SMA), sintomas após 6 meses de vida e idade atual entre 2 e 12 anos com manutenção da capacidade de sentar sem auxílio. Como você enxerga a generalização do uso desta medicação em pacientes que estão além destes critérios?

É comum que os estudos na fase de avaliação de eficácia e de efeitos adversos utilizem grupos mais homogêneos de pacientes, procurando eliminar variáveis que possam interferir na avaliação da eficácia da medicação. No caso da AME, os estudos tem excluído, por exemplo, pacientes com graves deformidades osteoesqueléticas e traqueostomizados. Mas isto não quer dizer que, caso venha a ser confirmada a eficácia do medicamento, esses pacientes devam ser também excluídos do tratamento. Sendo confirmada a eficácia da medicação, o medicamento deve ser oferecido a todos aqueles que possuem o diagnóstico confirmado geneticamente. É claro que outros fatores devem ser levados em consideração. Por exemplo, que o medicamento só deva ser prescrito quando há associadamente trabalho multidisciplinar e cuidados outros que são tão necessários quanto o próprio medicamento específico, tais como, fisioterapia motora e respiratória, e suportes nutricional e ventilatório.    

Quais outros medicamentos existem em estudo para AME e como eles se comparam ao nusinersen?

Podemos citar dois importantes tratamentos em teste para AME. O primeiro é baseado na administração de um vetor viral carreando uma cópia homóloga ao gene SMN1. Os primeiros estudos clínicos desta terapia gênica foram feitos em crianças com AME 1, com injeção intravenosa e em uma única dose. Os resultados foram muito promissores, sendo que quanto mais precoce foi o início do tratamento melhor foi a resposta. As crianças que receberam a medicação apresentaram ganho de funções que usualmente não teriam caso não tivessem recebido o tratamento, tais como, sustentar a cabeça, sentar e até mesmo andar. No momento, há estudos em andamento com pacientes com AME 2 e 3, em que o medicamento está sendo administrado via intratecal, mas ainda sem resultados finais divulgados. Este tratamento já está em análise pelo FDA (Estados Unidos), mas ainda não teve sua aprovação definitiva.

Um grupo de moléculas, chamadas de moléculas pequenas, pois atravessam a barreira hematoencefálica, são capazes de se ligarem ao RNA mensageiro do gene SMN2 aumentado a incorporação do exon 7 durante a transcrição, levando a aumento na produção da proteina SMN funcional. Uma das vantagens destes medicamentos é a sua administração via oral. Uma das empresas que está estudando um destes medicamentos é a Roche, e os estudos já estão em andamento. Há estudos tanto para pacientes com AME tipo 1 quanto para pacientes com AME tipos 2 e 3. Os resultados preliminares indicam que os pacientes têm tolerado bem o tratamento, e aqueles que receberam o medicamento tem apresentado ganho das funções motoras que não teriam caso não tivessem tomado o medicamento. No entanto, resultados definitivos ainda não forma divulgados. 

Estas medicações poderiam ser usadas “off label” para tratamento de outras doenças musculares degenerativa ou são específicas para AME?

Estas medicações são específicas para AME. No caso da terapia gênica, há inserção de um gene SMN1 homólogo no DNA do paciente. Enquanto que tanto o nusinersena quanto as moléculas pequenas atuam a nível de RNA mensageiro modulando especificamente o gene SMN2.

Há evidências de eficácia do medicamento Spinraza no tratamento da AME baseadas em estudos da vida real.

Os estudos de vida real publicados mais recentemente reportam efeitos do medicamento na AME tipo 1. Aliás, há alguns estudos de vida real relatando os efeitos do Spinraza em crianças com AME tipo 1 tem sido publicados estudos de vida real com pacientes incluídos em uma faixa etária bem mais ampla, além de incluírem pacientes em diferentes estágios da doença, em traqueostomia e com escoliose. Um destes estudos foi realizado em 7 centros na Alemanha, com 61 crianças com AME-1, de 1 mês a 7 anos de idade, em que foram avaliadas durante 6 meses de tratamento com Spinraza (3 avaliações). Os resultados mostraram que 77% delas ganhou até 4 pontos na escala CHOP-INTEND e 31% ganhou pelo menos 2 pontos na escala HINE. O Spinraza já foi aprovada na Italia para todos os pacientes, sem restrições de acesso e diferenças entre subtipos de AME (September 25, 2017, decree no. 1611/2017). Em estudo realizado em 5 centros Italianos, 104 crianças com AME-1 recebendo Spinraza, de 3 meses a 19 anos de idade, foram avaliadas durante 6 meses. Os resultados mostraram que 55,7% ganhou até 2 pontos na escala CHOP-INTEND, enquanto que 20,2% ganhou pelo menos 2 pontos na escala HINE. E mais recentemente, em estudo realizado na França e na Inglaterra, incluindo 33 crianças com AME tipo 1, com idade variando de 8,3 a 113,1 meses, avaliadas durante o tratamento com Spinraza durante 6 meses, mostrou resposta variável da medicação. No geral, as crianças ganharam 1,5 pontos na escala HINE-2. Novas funções motoras foram obtidas mesmo em pacientes com 8 anos de idade. Apesar do ganho nas funções motoras, parte dos pacientes evoluiu com perda de parâmetros respiratórios. Além dos aspectos mensuráveis através de escalas, os pais referiram que em geral as crianças apresentaram melhora na voz, na resistência e na qualidade da tosse.  Os autores concluíram que o medicamento foi benéfico mesmo para crianças em estágios mais tardios da doença. Embora, ainda com pouco tempo de acompanhamento, estes estudos de vida real têm revelado que o medicamento tem se mostrado relativamente eficaz mesmo em pacientes em estágios mais avançados da doença, ou em ventilação mecânica e com escoliose. Tais estudos reforçam a necessidade de disponibilizar o medicamento para todas as formas de AME, incluindo pacientes em ventilação mecânica e com deformidades osteoesqueléticas como a escoliose.

Considerando o alto custo do medicamento, seria uma estratégia razoável criar critérios de priorização para prescrição do medicamento?

Este é um assunto complexo e controverso. Embora, a eficácia do medicamento não tenha sido adequadamente avaliada para alguns grupos de pacientes, tais como aqueles com longo tempo de doença, traqueostomizados e com importantes deformidades osteoesqueléticas, até o momento também não há evidências científicas indicando que estes mesmos grupos de pacientes definitivamente não se beneficiariam do tratamento. A impressão que todos os estudos têm demonstrado, é que pelo menos há uma estabilização na progressão da doença, e isto por se só já seria uma indicação para a sua prescrição. Além do mais, para cada paciente há prioridades próprias. Por exemplo, para alguns a prioridade pode ser melhorar a fala, a deglutição e a capacidade de tocar a cadeira de rodas, e não só apenas andar, sentar ou ficar fora da ventilação mecânica. Desta forma, no momento não é possível o médico determinar critérios de priorização para prescrição do medicamento. Países como Itália e Austrália, tem indicado o tratamento para todos os pacientes, independente das condições clínicas ou do tipo de AME. A França liberou a prescrição para todos aqueles com AME tipos 1 e 2, mas não liberou para aqueles com AME tipo 3.

Qual a importância do diagnóstico genético?

Como comentado anteriormente, quanto mais precoce o início do tratamento, melhor é o efeito do medicamento. Assim, o diagnóstico genético deve ser feito o mais precocemente possível. Em alguns países já tem sido realizado inclusive triagem neonatal na tentativa de identificar indivíduos em fase pre-sintomática. O teste genético, além de determinar se o paciente tem a mutação no gene SMN1, também vai indicar o número de cópias do gene SMN2, e esta informação é importante para dar alguma sugestão do prognóstico.   

Porque este tema também é relevante para o neurologista?

A AME é uma doença predominantemente infantil. No entanto, com um tratamento de suporte adequado, estas crianças chegam facilmente a idade adulta, em especial aquelas com os tipos 2 e 3. Por ser uma doença com manifestações predominantemente motoras, não é infrequente que o primeiro Médico a ser solicitada avaliação seja o Neurologista. Desta forma, ter conhecimento sobre a doença torna-se importante no sentido de promover um diagnóstico mais precoce e assim iniciando tratamento adequado.  

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Fonte: Academia Brasileira de Neurologia >>Click aqui<<

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